Seltene Erkrankungen: Ursachen, Diagnose und Klinik finden

Im Englischen nennt man seltene Erkrankungen auch „Orphan diseases“: Waisen-Erkrankungen. Weil man sich meist zu wenig um sie kümmert, es an Diagnostik und Forschung fehlt. Ein Medikament für fünf Menschen rechnet sich nun einmal weniger als eines für 250 Millionen, weshalb es in der Vergangenheit oft gar nicht erst hergestellt wurde.

Vieles hat sich in den letzten Jahren zum Positiven gewendet. 35 Zentren für seltene Erkrankungen an deutschen Unikliniken unterstützen Patienten heute mit gebündelter Expertise. Die Gesundheitspolitik setzt Anreize für die Parmaindustrie – eine kostengünstigere Sonderzulassung etwa oder exklusive Abnahmegarantien für einen längeren Zeitraum. Und vom Einsatz künstlicher Intelligenz und der verbesserten genetischen Diagnostik erwarten sich Experten signifikante medizinische Fort­schritte. „In den nächsten fünf bis zehn Jahren ist es sehr wahrscheinlich so, dass viele Erkrankungen mit neuen Genthera­pien oder genbasierten Therapien präziser als bisher behandelt werden könnten“, sagt Annette Grüters-­Kieslich, Vorstands­vorsitzende der Eva Luise und Horst Köhler Stiftung, die zu den wichtigsten nicht staatlichen Förderern der Forschung im Bereich seltene Erkrankungen zählt. Allein in Deutschland könnten Millionen Patienten davon profitieren.

In der EU gilt eine Krankheit als selten, wenn höchstens eine von 2.000 Personen betroffen ist. Weil seltene Erkrankungen aber häufig sind – es gibt etwa 8.000 davon –, leiden in Summe mehr Menschen daran, als man zunächst annimmt. Hierzulande sind es etwa vier Millionen.

Die meisten seltenen Krankheiten sind chronisch und bislang nicht heilbar. „Me­dikamente existieren derzeit nur für etwa fünf Prozent von ihnen“, sagt Grüters­-Kieslich, „obwohl Forschung und Entwick­lung durch die Europäische ‚Orphan Drug‘­ Verordnung gefördert und seit 2010 auch durch das Nationale Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen, NAMSE, eingefordert werden.“

Etwa die Hälfte der Krankheiten tritt bereits im Säuglingsalter oder der frühen Kindheit auf. In 80 Prozent der Fälle liegt ein Gendefekt zugrunde – eine punktuelle Abweichung im Bauplan mit teils gravierenden Auswirkungen auf Gesunheit und Leben der Betroffenen.

Neumutationen als Ursachen für seltene Erkrankungen

Die Hälfte der genetisch bedingten selte­nen Krankheiten, erklärt Grüters­-Kieslich, gehe auf Neumutationen zurück. Das heißt, weder Mutter noch Vater sind Träger der krankheitsverursachenden Veränderung. „Ein Kopierfehler mit einer Wahrschein­lichkeit von lediglich 0,0000001“, sagt die Medizinerin und spricht von „Experimen­ten der Natur“. Mutationen, die nicht für eine bessere Lebensfähigkeit im Sinne der Evolution entstehen, sondern aus reinem Zufall. Deshalb fällt auch die Einordnung so schwer.

„Man hat für diese neuen Krankheitsbilder zunächst keine passende Erklärung, aber es ist wichtig, danach zu forschen“, betont die Vorsitzende der Eva Luise und Horst Köhler Stiftung. „Nicht nur im Interesse der Betroffenen. Die Ursachen haben oft auch eine Bedeutung für häufige Krankheiten.“ Niedergelassene Ärzte, die mit der Diagnosestellung bei einem Patienten nicht weiterkommen oder bei der Ver­sorgung einer spezifischen Krankheit Probleme haben, können heute eines der 35 Zentren für seltene Erkrankungen in Deutschland kontaktieren.

Doch häufig nutzen sie diese Anlaufstellen nicht. „Ob Betroffene an ein Zentrum ge­langen, um dort die Behandlung zu erhal­ten, die sie brauchen, ist noch immer sehr dem Zufall überlassen“, bedauert Chris­tine Mundlos, stellvertretende Geschäfts­führerin der ACHSE, eines Dachverbands von über 130 Selbsthilfeorganisationen in Deutschland.

An diese Unikliniken können sich Menschen mit einer seltenen Erkran­kung oder unklaren Symptomen wenden.

Das Berliner Centrum für Seltene Erkran­kungen der Charité ist eine der Adressen, an die sich Menschen mit unspezifischen Symptomen oder unklarer Diagnose wenden können. Im sogenannten Typ-­A­ Zen­trum sitzen Mitarbeiter, die Anrufe oder E-­Mails entgegennehmen und Patienten bei der Suche nach kompetenten Ansprech­partnern für ihre Diagnose unterstützen.

Jedes A­-Zentrum ist mit mindestens fünf B­-Zentren verknüpft, in denen die eigentliche Expertise sitzt. Ist in Deutsch­land kein Experte verfügbar, verweisen die Koordinatoren im Rahmen eines EU­-wei­ten Austauschs an einen internationalen Spezialisten.

Bei Patienten, deren Diagnose noch unbekannt ist, sichert ein „Lotsenarzt“ die Befunde – oft sind es viele Aktenord­ner voll – und ruft eine interdisziplinäre Fallkonferenz ein. Wenn es nötig ist, wird eine weitere Spezialuntersuchung ange­fordert. Im Anschluss folgt die nächste Fallkonferenz. Bis man sich der Krankheit genähert hat.

30 Prozent der Patienten haben nach sechs Monaten ein gesichertes Ergebnis, wie eine soeben veröffentlichte Untersuchung mit 5.652 Teilnehmenden an zehn Zentren zeigt. Für viele endet da­ mit eine zermürbende Odyssee: 4,5 Jahre lang hatten erkrankte Kinder, die an der Studie teilnahmen, im Mittel auf einen Befund gewartet, die Erwachsenen gute acht Jahre.

„Die Diagnose ist enorm wichtig, ihre Bedeutung wird sehr unterschätzt“, sagt Heiko Krude, Direktor des Instituts für Experimentelle Pädiatrische Endokrino­logie und einer der drei Leiter des A­-Zen­trums der Berliner Charité. Oft steigere schon das Wissen, um welche Krankheit es sich handelt, die Lebensqualität. „Wenn wir zum Beispiel sagen können, wir ken­nen weltweit zehn Kinder, die die gleiche Erkrankung haben, ist den Familien schon sehr geholfen.“ Weil die lange Zeit des Suchens vorbei ist und die mögliche The­rapie einen Schritt näher rückt.

Seit Oktober 2021 dürfen Patienten auf deutlich verbesserte genetische Diagnosemethoden hoffen. Konn­ten bisher in der Regelversorgung nur bestimmte Gene untersucht werden, ist es das Ziel des nun gestarteten Selektiv­vertrags – einer separat mit den Kranken­kassen verhandelten Extraleistung –, für möglichst viele Patienten mittels Exom­-Sequenzierung eine Diagnose zu finden.

Bei dieser Methode, die auch Charité­ Direktorin Angela Kaindl im Fall des Mäd­chens Lina (Name von der Redaktion geändert) auf die richtige Spur führte, werden alle codierenden Gene des Genoms untersucht.

Doch auch das Exom macht lediglich ein bis zwei Prozent des eigentlichen Ge­noms aus. 98 bis 99 Prozent bilden den nicht codierenden Anteil, und die Fehler, die dort zu vermuten sind, können bislang noch gar nicht gefunden werden. Das wird sich vielleicht bald ändern: Im Rahmen der Deutschen Genom­-Initiative (genomDE) arbeitet die Berliner Charité zusammen mit 18 anderen Humangenetik-­Instituten an einem Projekt, bei dem möglicherweise schon ab Januar 2024 das gesamte Genom sequenziert wird. Damit würde ein Verfahren, das bislang nur in der Forschung etabliert war, auch in der Patientenver­sorgung eingesetzt.

„Die KI ist besser als 90 Prozent der Genetiker“

Etwa die Hälfte aller genetischen seltenen Erkrankungen geht mit Auffälligkeiten im Gesicht einher. Human­genetiker Peter Krawitz hat mit seinem Team eine Diagnostik­-Software entwickelt, die Porträtfotos analysiert.

Viele Wünsche sind noch offen. So etwa bei der Aufnahme seltener Erkrankungen in die weltweit angewandte Internationale Klassifikation (ICD) oder bei der Verbesserung der digitalen Infrastruktur in der Universitätsmedizin. „Wenn eine Gruppe von Patienten geradezu davon abhängig ist, dass alle vorhandenen Daten in der Universitätsmedizin zusammengeführt werden, dann sind es Menschen mit selte­nen Erkrankungen“, betont Grüters­-Kieslich. Dass das Forschungsministerium die Förderung einer Medizininformatik­-Ini­tiative im Juli nicht verlängert hat, findet sie „maßlos enttäuschend“.

Appell: Angebote zur Diagnose von seltenen Erkrankungen stärker nutzen

Selbst das beste Angebot hilft nur, wenn es auch in Anspruch genommen wird. „Das geschieht in der Praxis immer noch zu selten“, sagt ACHSE­-Lotsin Christine Mundlos. Das Plädoyer der Patientenver­treterin: „Falls niedergelassene Ärzte mit der Diagnosestellung nicht weiterkom­men oder bei der Versorgung einer spezifischen Krankheit Probleme haben, sollten sie oder die Betroffenen die ACHSE oder das nächste Zentrum kontaktieren.“