COVID-19-Impfung: Wettrennen zum Vakzin

Die Pandemie wird erst zu Ende sein, wenn zwei Drittel der Bevölkerung gegen das neue Corona-Virus immun sind. Es gibt zwei Wege dies zu erreichen: infizieren oder impfen. Mit sprichwörtlichem „Hochdruck“ arbeiten BioTech-Unternehmen und Forschungsinstitute weltweit an neuartigen, noch experimentellen Verfahren, die den enormen Anforderungen an ein Notfall-Pandemie-Vakzin entsprechen: Es muss zuverlässig schützen und sicher sein. Und es muss möglichst schnell und in riesigen Mengen produziert werden können.

Die herkömmlichen Methoden der Impfstoffgewinnung sind hier überfordert. „Wir haben einfach keine Zeit zum Beispiel inaktivierte Lebendimpfstoffe zu entwickeln“, sagt Klaus Cichutek, Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel. „Jetzt sind die neuen Impfstoffkonzepte das Mittel der Wahl, mit dem wir global unterschiedliche Projekte vorantreiben.“

RNA-Impfseren sind das wohl ambitionierteste neue Impfkonzept. Sie schleusen genetische Baupläne des Virus in Körperzellen ein und simulieren so eine Infektion. Der große Vorteil gegenüber konventionellen Schutzimpfungen: Die Dosen lassen sich sehr einfach in Massen herstellen. Unter anderem die Tübinger Firma CureVac und das Mainzer Unternehmen BioNTech verfolgen diesen noch experimentellen Ansatz.

Bis zur Zulassung hat es leider noch keiner der innovativen RNA-Impfstoffe gebracht. „Ich bin hier optimistisch. Aber erst der „proof of concept“ wird zeigen, ob die Erbmolekül-Impfstoffe wie erwartet funktionieren werden“, sagt dagegen Alfred von Krempelhuber, Leiter der Abteilung „Science Communications“ beim weltweit größten Impfstoffproduzenten GSK. Das etablierte Unternehmen setzt weiter auf bereits bewährte Techniken. Gemeinsam mit einer chinesischen Firma entwickeln sie einen COVID-19-Impfstoff, der auf gentechnisch hergestellten Virusproteinen basiert.

Ein weltweites Wettrennen zum Vakzin ist gestartet. Doch diesmal treten die beteiligten Firmen, Universitäten und Behörden mit ihren High-Tech-Methoden nicht gegeneinander an – sondern gemeinsam gegen Corona.

Das Immunsystem lernt ein Leben lang. Gelangen Krankheitserreger in die Blutbahn, bildet sie Antikörper, die sich an den Eindringling heften, so dass Immunzellen den Erreger vernichten können. Spezialisierte Zellen des Immunsystems, die Gedächtniszellen, merken sich, wie der Feind aussieht. Bei einer weiteren Infektion mit dem gleichen Mikroorganismus, reagiert das Immunsystem dann so schnell, dass die Krankheit nicht zum Ausbruch kommt. Auf dieser Lernfähigkeit des Immunsystems basieren Impfstoffe.

Bei einer Impfung bringt der Arzt Teile eines Virus oder abgeschwächte beziehungsweise abgetötete Erreger oder, nach neuem Konzept, den Bauplan für wichtige Virusbestandteile in den Körper. Der Geimpfte erkrankt nicht, aber der Impfstoff trainiert das Immunsystem. Es bildet Antikörper und Gedächtniszellen. Die überwältigen den echten Erreger, falls er später angreift.

In knapp 50 Projekten arbeiten Wissenschaftler und Pharmaunternehmen weltweit an der Entwicklung eines Impfstoffs gegen SARS-CoV-2. Normalerweise dauert es bis zur Zulassung eines neuen Impfstoffes zehn Jahre und länger. Ein Grund dafür sind die hohen Sicherheitsanforderungen beim Test an gesunden Menschen. Geht ein Virus um die Welt, passen die Zulassungsbehörden die Kriterien etwas an, um den Impfstoff schneller verfügbar zu machen. „Normalerweise müssen wir Impfstoffe an mehreren tausend Probanden testen“, sagt von Krempelhuber von der GSK. „Bei Pandemien reichen für klinische Studien deutlich weniger Freiwilligen, um zu ermitteln, ob der Impfstoff funktioniert und sicher ist.“ Die Arznei darf dann aber nur während eines Ausbruchs verwendet werden.

SARS-CoV-2 ist für die Forscher kein ganz unbekanntes Virus. In den Jahren 2002 und 2003 gab es bereits einen Ausbruch mit einem SARS-assoziierten Coronavirus (SARS-CoV-1), der weniger dramatisch verlief. Schließlich verschwand das Virus wieder. Auch das MERS-Virus (Middle East Respiratory Syndrome), das 2012 auf der Arabischen Halbinsel auftauchte, gehört zur Familie der Coronaviren. MERS-Impfstoffe befinden sich in der klinischen Prüfung.

„Wir wissen aufgrund der Vorarbeiten mit MERS-Coronavirus-Impfstoffen, welches das schützende Antigen in den Arzneimitteln sein sollte“, so Cichutek vom Paul-Ehrlich-Institut. Ein Antigen ist ein Protein auf der Oberfläche eines Virus. Der Erreger nutzt es, um an menschliche Zellen anzudocken und in diese einzudringen. Andersherum erkennt das Immunsystem den Eindringling anhand seiner Antigene. Im Visier der Impfstoffentwickler steht das sogenannte Spike- oder S-Protein des Virus, mit dessen Hilfe der Erreger menschliche Zellen entert.

In der klassischen Impfstoffentwicklung wird das Spike-Protein mit Hilfe eines gentechnischen Verfahrens von Bakterien oder Hefen in großer Menge hergestellt. Dabei ist jedoch ein aufwendiger Reinigungsprozess notwendig. „Die Bestandteile der Produzenten müssen sorgfältig entfernt werden“, erklärt GSK-Experte von Krempelhuber.

Einige Firmen wollen das Verfahren beschleunigen, indem sie den Bauplan für das Oberflächenprotein von SARS-CoV-2 direkt dem Menschen impfen und sich den Umweg über das Protein ersparen. Der Bauplan ist in einer Substanz namens Ribonukleinsäure (RNA) notiert. RNA ist ein Erbmolekül ähnlich der DNA, das natürlicherweise in Zellen vorkommt. Während die DNA sozusagen die original Bauanleitung des Lebens bildet und gut verpackt im Zellkern steckt, ist die RNA die Abschrift einzelner Gene. Sie wandert aus dem Zellkern zu den Proteinfabriken, wo nach ihrer Anleitung neue Zellbausteine gefertigt werden. Etwa so als würde Coca Cola seine Geheimrezepte in einem Safe hüten, aber immer wieder einzelne Seiten kopieren und diese an die Produktionsstätten verschicken.

Schnellere Fertigung

Ribonukleinsäuren sind viel leichter herzustellen als Proteine, da ihre chemischen Eigenschaften sehr stabil sind. „Proteine sind dagegen wie Diven, die sich ständig unterschiedlich verhalten“, sagt BioNtech-Gründer und Immunologe Ugur Sahin.

Wie rasch sich ein RNA-Impfstoff herstellen lässt, bewies die amerikanische Firma Moderna. Nachdem die chinesischen Behörden die genetische Sequenz des neuartigen Coronavirus am 11. Januar 2020 veröffentlichten, benötigten die Wissenschaftler gerade einmal zwei Tage, um einen RNA-Impfstoff zu finden. Am 7. Februar war bereits eine Charge für erste Labortests fertig.

Nanopartikel als Mini-Transporter

Doch mit der Herstellung des passenden RNA-Moleküls hat man noch lange keinen funktionierenden Impfstoff. „Es ist schwierig die RNA in die menschlichen Körperzellen zu bringen“, so Cichutek. Genfähren mit Nanopartikeln sollen das Problem lösen. Sie messen nur wenige Millionstel Zentimeter, befördern die verpackten Erbgutstränge durch die Zellwand und verhindern, dass der Impfstoff im Körper zu schnell abgebaut wird.

„Die Nanopartikel sind wie ein Brief mit einer Adresse versehen. Sie fließen mit dem Blutstrom zu ihrem Ziel: den dendritischen Zellen“, erklärt Impfstoffproduzent Sahin. Diese Immunzellen lesen die RNA aus und bauen nach der Anleitung die Virusproteine. Außerdem löst die fremde RNA Alarm bei den Immunzellen aus. „Auch Viren infizieren gesunde Zellen, indem sie RNA einschleusen. Das ist für die Zelle also immer ein Grund zur Sorge“, so Sahin. Weitere Immunzellen kommen hinzu und wappnen sich gegen den potenziellen Erreger. Passiert nun eine wirkliche Infektion mit SARS-CoV-2, ist das Immunsystem gut vorbereitet.

Test an ersten Freiwilligen

Für RNA-Impfstoffe gegen andere Viren gibt es bereits positive Ergebnisse aus klinischen Studien, also Tests am Menschen. Die Firma CureVac arbeitet seit 2006 an einem solchen RNA-Impfstoff gegen den Erreger der Tollwut, das Rabies-Virus. 130 Freiwillige wurden mit einer niedrigen Dosis (ein Mikrogramm RNA) geimpft. „Alle Probanden bildeten schützende Antikörper“, berichtet Mariola Fotin-Mleczek, Technische Direktorin bei CureVac. Die erzielte Immunantwort würde ausreichen, um vor dem Virus zu schützen. Außerdem vertrugen alle Studienteilnehmer die Impfung gut. Zugelassen ist sie jedoch noch nicht. Es müssen Tests mit mehr Probanden folgen.

Ob die Immunisierung auch für SARS-CoV-2 funktioniert, wird sich zeigen. „Jeder Impfstoff ist anders und es gibt viel um die RNA herum zu tun“, so Fotin-Mleczek. Die US-Firma Moderna startete gerade am 16. März eine Studie mit 45 gesunden Probanden. Den RNA-Impfstoff namens mRNA-1273 testen die Wissenschaftler in drei Dosierungen. Freiwillige bekommen zwei Impfdosen im Abstand von 28 Tagen verabreicht. Da Tierexperimente übersprungen wurden, impfen die Forscher nicht alle Probanden auf einmal, sondern in kleinen Gruppen und sehen sich immer erst mögliche sofort eintretende Nebenwirkungen an. Im Juni sollen die Ergebnisse der Untersuchung vorliegen.

Die Impfstoffentwickler bei CureVac warten aktuell auf die Daten aus Tierversuchen. Zwei unterschiedliche Impfstoffkandidaten untersucht das Biotech-Unternehmen. „Wir arbeiten hart, um im frühen Sommer mit Tests an einer kleinen Gruppe freiwilliger Probanden zu starten“, sagt Fotin-Mleczek. Sahin und sein Team der Firma BioNtech wollen mit der Erprobung eines COVID-19-Impfstoffs am Menschen Ende April beginnen.

Andere Forscher verfolgen die Idee, den Bauplan für das Spike-Protein von SARS-CoV-2 mit so genannten Vektorviren in die Zellen einzuschleusen. Dazu benutzen sie harmlose Viren, wie zum Beispiel das Modifizierte Vaccinia-Virus Ankara, kurz MVA als Transporthelfer. Mit Hilfe gentechnischer Verfahren tauschen sie Oberflächenproteine von MVA gegen SARS-CoV-2-Antigene aus. Bei ihrer Vermehrung im Menschen trainieren sie das Immunsystem nun gegen eine Infektion mit SARS-CoV-2 und ein Impfschutz entsteht – so der Plan.

Ein Vektorvirus-Impfstoff, der gegen Ebola wirkt, ist bereits zugelassen. Kritische Stimmen geben aber zu bedenken, dass das veränderte Vektorvirus selbst pathogen, also krankmachend, werden könnte. Derzeit arbeiten Forscher in verschiedenen Projekten an einem Impfstoff auf Vektorvirus-Basis, darunter die Pharmafirma Janssen zusammen mit dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung und der University of Oxford.

Sollte es einer der RNA-Firmen gelingen, einen Bauplan-Impfstoff herzustellen, der funktioniert, wäre es theoretisch denkbar so viel des Arzneistoffes herzustellen, dass Ärzte die Weltbevölkerung durchimpfen könnten – ein großer Vorteil im Falle einer Pandemie. „Wenn wir davon ausgehen, dass die benötigte Impfstoff-Menge ähnlich gering ist wie beim Tollwut-Impfstoff, könnten wir mit der neuen Fertigungsanlage, die wir gerade bauen, eine Billion Dosen herstellen“, sagt Florian von der Mülbe, Produktionsleiter und Mitbegründer von CureVac.

Konventionelle Impfstoffhersteller versuchen die Menge ihrer potenziellen COVID-19-Impfdosen mit Wirkverstärkern zu steigern. „Durch Zugabe eines spezifischen Stoffes, den wir Adjuvans nennen, benötigt man weniger Antigen, also Virus-Oberflächenprotein, pro Impfdosis“, erklärt GSK-Mann von Krempelhuber. Damit lässt sich insgesamt Impfstoff für mehr Menschen herstellen.

Eben ein solches Adjuvans steuert die GSK in der Kooperation mit der chinesischen Firma Clover Biopharmaceuticals bei. Adjuvantien sind Substanzen, die lokal eine kleine Entzündungsreaktion hervorrufen. Das lockt viele Immunzellen an, unter anderem auch die dendritischen Zellen. Sie nehmen das Virusprotein auf und präsentieren es dem Immunsystem. „So bekommen wir eine sehr gute Immunantwort“, berichtet von Krempelhuber.

Personen, die Kontakt zu kranken Menschen haben und relevant für die Aufrechterhaltung des Systems sind, wie medizinisches Personal, Polizisten und Feuerwehrleute, impft man im Falle einer Pandemie zuerst. Risikogruppen, wie Menschen mit Grunderkrankungen, würden zu den nächsten gehören, die einen zugelassenen Pandemie-Impfstoff gegen SARS-CoV-2 erhalten. „Zuerst sollten Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lungenerkrankte, wie Patienten mit Asthma und COPD, sowie Diabetiker durch die Impfung geschützt werden“, so von Krempelhuber. „Man würde dann den Kreis der Menschen, die eine Schutzimpfung bekommen, sukzessive erweitern.“

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Welcher COVID-19-Impfstoff auch als erster auf dem Markt sein wird – alle hoffen, dass dies so schnell wie möglich passiert. „Wir kämpfen nicht gegen andere Pharmaunternehmen. Es geht darum, das Virus zu besiegen“, sagt CureVac-Gründer von der Mülbe. Genaue Zeitprognosen sind schwierig. Ich halte es für realistisch, dass 2021 ein COVID-19-Impfstoff verfügbar ist“, so Krempelhuber.

Alle müssen nun ein bisschen zusammenrücken. Behörden und öffentliche Einrichtungen unterstützen die Impfstoffentwickler, wo sie können. „Wir bieten an, Unterlagen für die Genehmigung klinischer Studien nicht vollständig, sondern abschnittsweise einzureichen“, berichtet PEI-Präsident Cichutek. Bei internationalen Meetings tauschen sich Wissenschaftler aus. Öffentliche Gelder zur Finanzierung werden zentral koordiniert über die CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations), eine weltweite Allianz.

„Wir dürfen nicht den Fehler machen, wie bei der Ebola-Epidemie, dass der enge Austausch nur am Anfang stattfindet und später in der Impfstoffentwicklung nicht mehr“, so Cichutek. „Alle müssen jetzt bis zum Ziel zusammenarbeiten.“ Das Virus hat einen Vorsprung und es darf nicht gewinnen.